FGFRs靶点及信号通路

FGFRs家族的四个蛋白（FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4）它们均由胞外区、跨膜区和胞内酪氨酸激酶区三个部分组成。其中胞外区包含3个免疫球蛋白样结构（D1-D3），D1区具有自抑制功能，D2和D3区及D2-D3的链接区则与配体结合。FGFR1、FGFR2和FGFR3的D3可发生选择性剪接，产生FGFRb或FGFRc两种亚型，D3域的不同决定了FGFRs的配体结合特异性。

FGFs在硫酸乙酰肝素糖胺聚糖（HSGAG）的协助下结合FGFRs，引起了FGFRs二聚化，导致其胞内酪氨酸激酶区的多个酪氨酸残基自磷酸化而活化；活化的FGFRs通过磷酸化而激活其底物PLCγ和信号衔接蛋白FRS2，其底物再激活下游的MEK/MAPK、PI3K/AKT、PKC、STATS等信号通路。这些信号传导途径在多种生理过程如细胞增殖、分化、迁移和凋亡中均起着至关重要的作用。除了上述正常生理作用外，FGF和FGFR亦可能作为致癌基因，不仅可驱动肿瘤细胞的增殖，还可介导肿瘤细胞对细胞毒性剂和靶向剂的耐药性。

FGFR易通过基因扩增、点突变和染色体易位等形式异常激活。FGFR各亚型的异常可能与肿瘤的发生发展密切相关，包括肺癌、胃癌、乳腺癌、结直肠癌、慢性粒细胞白血病、胆管癌、脑胶质母细胞瘤、软骨肉瘤、脂肪瘤病、膀胱癌等。

图1：FGFRs信号通路示意图

FGFR基因变异通常在乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌、子宫癌及膀胱癌等实体瘤中广泛存在，并且不同癌种的FGFR突变类型及频率差异较大。下表列举了FGFRs不同基因变异在不同瘤种的分布存在情况。

图2：FGFRs靶点在不同肿瘤中的分布

FGFRs靶点药物研发进展

目前，FGFRs小分子抑制剂均靶向激酶结构域中的ATP结合位点，大致分为两类：非选择性FGFR抑制剂和选择性FGFR抑制剂。

目前已上市的非选择性多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)可用于治疗存在FGFRs突变的肿瘤，但是FGFR不是其主要靶点。

图3：多靶点FGFR抑制剂

目前，能够实现选择性抑制FGFRs靶点的已上市药物只有厄达替尼Balversa(Erdafitinib)。另外，FDA近期正式宣布加速批准Incyte公司开发的FGFR2抑制剂Pemigatinib上市，用于治疗FGFR2基因融合或其它重排类型的经治晚期胆管癌患者。

1.Erdafitinib(JNJ-)Janssen

Erdafitinib（厄达替尼，Balversa）是年FDA批准上市的首个泛FGFR抑制剂，用于铂类化疗期间或化疗后出现局部晚期或转移性尿路上皮癌，患者具有FGFR3或FGFR2基因突变，包括新辅助或辅助铂类化疗12个月内的患者。

2.Pemigatinib(INCB)Incyte

Pemigatinib(INCB)是胆管癌的首个靶向新药。该药是针对FGFR亚型1/2/3的强效选择性口服抑制剂，对于FGFR1，FGFR2，FGFR3的IC50分别为0.4nM，0.5nM，1.2nM。在既往临床研究中已证实该药物对FGFR基因突变的肿瘤细胞具有选择性的药理学活性。此药二线治疗胆管癌患者的有效率ORR达35.5%，疾病控制率DCR为82%。年4月，美国FDA正式宣布加速批准Incyte公司开发的FGFR2抑制剂pemigatinib上市。

FGFRs突变的类器官疾病模型

我们目前已成功构建出一批FGFRs（FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4）突变的类器官模型（PDO）及PDOX小鼠模型，并且对模型进行了以下验证：

模型的组织病理学结构（HEIHC）

模型的连续多代次稳定扩增和传代性能

部分类器官体内成瘤模型构建，PDOX模型

OncoCodePanel（基因）NGS检测

这些FGFRs突变的疾病模型覆盖乳腺癌、卵巢癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、食管癌、膀胱癌、肾癌和胰腺癌等高发瘤种，并包含以下FGFRs突变位点：

FGFR1:

●FGFR1R91Q

●FGFR1GE

●FGFR1NK

●FGFR1RC

●FGFR1MV

●FGFR1Amplification

FGFR2:

●FGFR2YC

●FGFR2DA

●FGFR2GR

●FGFR2SW

●FGFR2GC

●FGFR2DN

●FGFR2MV

●FGFR2QK

●FGFR2KE

●FGFR2VI

●FGFR2SY

●FGFR2Amplification

FGFR3:

●FGFR3A18T

●FGFR3P63L

●FGFR3VI

●FGFR3RC

●FGFR3SC

●FGFR3GR

●FGFR3SC

●FGFR3YC

●FGFR3LF

●FGFR3KM

●FGFR3GAfs*17

●FGFR3DGfs*31

●FGFR3Amplification

FGFR4:

●FGFR4RH

●FGFR4PL

●FGFR4AT

●FGFR4TP

●FGFR4Vdup

●FGFR4PA

●FGFR4SY

●FGFR4GD

●FGFR4VF

●FGFR4DN

●FGFR4Amplification

这些FGFRs突变类器官模型可作为FGFRs靶点药物研发及临床转化医学研究的工具。

FGFRs突变类器官疾病模型的验证数据展示(PDO模型和PDOX模型)：

图4：膀胱癌KO-（FGFR3YC突变）和卵巢癌KO-（FGFR2SW突变）类器官模型明场照片

图5：胰腺癌KO-（FGFR1MV突变）和卵巢癌KO-（FGFR4扩增）类器官模型HE染色

图6：肺癌KO-（FGFR3扩增/EML-ALK融合突变）类器官PDOX小鼠体内成瘤数据

图7：肺癌KO-（FGFR3扩增/EML-ALK融合突变）类器官PDOX小鼠体内成瘤照片

图8：肺癌KO-（FGFR3扩增/EML-ALK融合突变）类器官PDOX小鼠模型HE染色照片

FGFR1突变类器官模型精选列表：

FGFR2突变类器官模型精选

列表：

FGFR3突变类器官模型精选

列表：

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FGFR4突变类器官模型精选

列表：

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